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Muskeldystrophien (MD) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe genetisch determinierter, progredienter Erkrankungen des Muskels. Gemeinsames Symptom aller MD ist eine fortschreitende Muskelschwäche und –atrophie, die sich in Verteilungsmuster und Schweregrad zwischen den verschiedenen MD-Formen deutlich unterscheidet. Typische histologische Befunde zeigen vermehrte Faserkalibervariationen, ein Miteinander von de- und regenerierenden Muskelfasern und bereits in frühen Stadien signifikante endo- und perimysiale Fibrose. Für gewöhnlich erlaubt die morphologische Untersuchung eine eindeutige Zuordnung zur Diagnose MD, ohne allerdings eine Einordnung in die verschiedenen Diagnosen innerhalb dieser Gruppe zu ermöglichen. MD können in jedem Lebensalter auftreten; z.B. fallen Kinder, die an einer Form der kongenitalen MD (MDC) leiden, bereits bei Geburt oder kurz darauf durch generalisierte Hypotonie („Floppy infant“) auf, während sich bei Patienten mit oculopharyngealer MD (OPMD) die ersten Symptome meist erst zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr zeigen.
Nach konservativen Schätzungen beträgt die Prävalenz für MD bei beiden Geschlechtern um 286 x 10-6, d.h. bei einem von 3500 der deutschen Bevölkerung kann eine ererbte neuromuskuläre Erkrankung, die sich bei Geburt oder im Verlauf des späteren Lebens äußert, angenommen werden.
Die häufigste Form stellt die X-chromosomal rezessiv vererbte Muskeldystrophie Duchenne (DMD) dar, erstbeschrieben von G. Duchenne im Jahr 1861. 1986 wurde das zugrunde liegende Gen, in Folge auch das Genprodukt entdeckt, wodurch die molekulare Diagnose von DMD und der milderen allelischen Variante, der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) möglich wurde.
Ungefähr 50 Jahre später publizierte Batten die ersten Fälle mit kongenitaler Muskeldystrophie (MDC). Im Gegensatz zum Duchenne/Becker-Phänotyp sind Schwäche und dystrophe Veränderungen im Muskel bereits bei Geburt vorhanden.
Jahrzehntelang blieben die molekularen Ursachen für MD ungeklärt, und die MD wurden in relativ wenige klinische Untergruppen klassifiziert. In den späten 1980ern führten große Fortschritte im Bereich der Molekulargenetik zur Entdeckung des Dystrophingens und seines Proteinprodukts Dystrophin. Mutationen im Dystrophingen resultieren in einer Dystrophin-Defizienz, der pathogenetischen Grundlage der Dystrophinopathien. Zahlreiche MD werden durch Mutationen in anderen Genen verursacht, die in defekten Proteinen auf sarkolemmaler, zytoplasmatischer und nukleärer Ebene resultieren. Im letzten Jahrzehnt wurde eine zunehmende Anzahl von Genen mit unterschiedlichen Formen von MD assoziiert. Diese Erkenntnisse haben zu einer tiefgreifenden Änderung hinsichtlich der Klassifizierung von MD geführt, mit einer jetzt völlig neuen Betonung der molekularen Grundlagen anstelle der klinischen Symptomatik, die zwischen Erkrankungsbeginn, Schweregrad, Erbgang und primär betroffenen Muskelgruppen differenzierte.
Viele MD Formen werden durch Defekte von Proteinen im Bereich des Sarkolemm verursacht, aber auch Kern-, Enzym- oder Sarkomer-assoziierte Proteine können eine MD bedingen. Der zugrunde liegende Pathomechanismus, der schließlich zur Muskelzelldegeneration führt, ist bei den meisten MD noch ungeklärt. Trotz der genetischen und klinischen Heterogenität dieser Erkrankungen zeigen alle Formen histologisch eine myopathische Morphologie mit Muskelfaserdegeneration und Fibrose.
Die wachsende Zahl von Genorten, spezifischen Genen und Genprodukten, die in der Pathogenese der Muskeldystrophien eine Rolle spielen, macht es für ein einzelnes klinisches Zentrum oder Labor unmöglich, das gesamte Spektrum molekulargenetischer Diagnostik abzudecken. Dabei ermöglicht eine präzise Diagnose Vorhersagen zu Verlauf und Prognose der Erkrankung, hat Einfluss auf die Berufswahl des Patienten, dient der Prävention von Komplikationen (respiratorische Insuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathie), ist Voraussetzung jeder genetischen Familienberatung, einer eventuellen Pränataldiagnostik sowie für den Einschluss des Patienten in klinische Studien und für künftige molekulare Therapieformen. Die Diagnostik sollte schrittweise erfolgen, Grundlage ist eine ausführliche Anamnese einschließlich Familienanamnese (Beginn distal/proximal, Kontrakturen?, kardiale/pulmonale Beteiligung?, Erbgang rezessiv/dominant/X-chromosomal?). Bei der körperlichen Untersuchung sollten Schweregrad und Verteilungsmuster der Paresen besondere Beachtung finden. Ferner ist die Bestimmung der Kreatinkinase (CK) im Serum sowie eine elektromyographische Untersuchung (pathologische Spontanaktivität?, myopathisches Muster?) sinnvoll. CK-Erhöhungen von > 1000 U/l sind bei den MDC-Formen häufig; es sind aber auch Normalbefunde möglich (z.B. Ullrich-MDC, Rigid spine-MDC). Die Myosonographie erlaubt die rasche, nichtinvasive Erfassung der betroffenen Muskulatur, wobei die Kernspintomographie der Muskulatur genauere Informationen zum Befallsmuster geben kann. Durch die zunehmende Kenntnis von Korrelationen bestimmter pathologischer Muster und definierter Krankheitsentitäten kann diese Untersuchung auch für die weitere biochemische und/oder genetische Differentialdiagnostik wichtige Hinweise liefern.
Bei informativer Familienstruktur (d.h. Eltern und mindestens ein Geschwister) hilft eine Kopplungsanalyse (Haplotypisierung), Genorte auszuschließen oder einzugrenzen, so dass im Anschluss die gezielte Untersuchung eines oder weniger Gene auf Mutationen erfolgen kann. In Deutschland wird diese Untersuchung von der Abteilung für Neuropädiatrie, TU Dresden, Arbeitsgruppe Frau Prof. Dr. Angela Hübner, angeboten.
In einigen Fällen ist eine primäre molekulare Diagnose unter Umgehung der Muskelbiopsie möglich. So kann bei etwa 60% der Dystrophinopathien mit typischem Phänotyp (DMD/BMD) eine größere Deletion/Duplikation nachgewiesen werden. Neue molekulare Methoden haben die Treffsicherheit noch erhöht: auch bei der Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD), den Myotonen Dystrophien Typ 1 und 2 (DM1, DM2/PROMM), der OPMD und den Emery-Dreifuss-Dystrophien (EDMD1, EDMD2 / LGMD1B) ist eine primäre genetische Diagnostik bereits Routine; für die LGMD2I wurde sie von einzelnen Autoren vorgeschlagen. Bei allen anderen MD-Formen kann eine genetische Primärdiagnostik weiterer Familienmitglieder erfolgen, sobald die Diagnose eines betroffenen Familienmitglieds molekulargenetisch gesichert wurde.
Histologisch führt die Muskelbiopsie zur Bestätigung der Diagnose „Muskeldystrophie“ oder zum Ausschluss anderer, gegebenenfalls kausal behandelbarer Diagnosen. Mittels ausführlicher Proteindiagnostik (Immunhistochemie, Western-Blot) lassen sich unter Einsatz zahlreicher Antikörper Defizienzen MD-assoziierter Proteine nachweisen. Häufig erlaubt das Ergebnis eine spezifische Einordnung der jeweils vorliegenden Muskeldystrophie beispielsweise ist zur Differentialdiagnostik der Gliedergürteldystrophien (LGMD) die Kombination von Proteindiagnostik und molekulargenetischer Analyse von entscheidender Bedeutung. Fallen all diese Untersuchungen negativ aus, so muss die Einordnung der MD insbesondere im sporadischen Fall und bei kleinen Familien vorerst offen bleiben. Die definitive Diagnose wird erst dann möglich, wenn die defekten Gene und Proteinprodukte charakterisiert sind.
Eine deutschlandweite Übersicht mit Laborstandorten und Adressen zur genetischen Diagnostik bei Muskeldystrophien bietet das Muskeldystrophie-Netzwerk (MD-NET). Am Institut für Humangenetik der Universität Würzburg wurde ein zentrales Sequenzierlabor eingerichtet mit dem Ziel, künftig alle relevanten Gene rasch und kostengünstig sequenzieren zu können.
Obwohl bislang keine kausale Therapie zur Verfügung steht, haben sich Lebenserwartung und –qualität der MD-Patienten in den letzten Jahren verbessert. Hierzu tragen vornehmlich symptomatische Therapien und Hilfsmittel bei, das oberste Ziel sollte die Verbesserung der Lebensqualität sein. Hierzu gehören:
Bei DMD gelten Kortikosteroide wie Prednison und Deflazacort derzeit als pharmakotherapeutischer „Goldstandard“, wenngleich es bislang selbst in den USA, wo die meisten positiven Studien durchgeführt wurden, keinen Konsens über ihre Verschreibung gibt. Welches Präparat in welcher Dosierung am effektivsten ist, soll demnächst mittels einer großen internationalen Studie festgestellt werden. Bislang konnte unter anderem bei täglicher Gabe von 0,75 mg/kg KG Prednison bzw. 0,9 mg/kg KG Deflazacort eine Verlangsamung des Krankheitsprozesses belegt werden; gleichzeitig sind die Patienten länger gehfähig. Zudem hat Deflazacort wahrscheinlich einen kardioprotektiven Effekt. Wegen häufiger und teils schwerer Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Wachstumsverzögerung, Osteoporose, Katarakt) sollten Kortikosteroide im Kindes- und Jugendalter mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Alternierende Gaben können Nebenwirkungen lindern. Im Vergleich mit Prednison scheint das Nebenwirkungsspektrum von Deflazacort im Hinblick auf die Gewichtszunahme geringer zu sein.
Der exakte Wirkmechanismus ist unklar; es werden z.B. membranstabilisierende und antiinflammatorische Effekte diskutiert. Dies sollte in künftigen Studien geklärt werden, damit besser verträgliche Stoffe mit ähnlicher oder optimierter Wirkung entwickelt werden können. Bei anderen MD-Formen wurden Steroide bislang nicht systematisch getestet, wenngleich Fallschilderungen auch bei einigen Sarkoglykanopathien ein Ansprechen auf Kortikosteroide nahe legen.
In einer aktuellen Studie des Muskeldystrophie-Netzwerkes (MD-NET) wird bundesweit sowie in der Schweiz und Österreich die Kombination von niedrigdosiertem Prednison mit Cyclosporin bei DMD untersucht (Therapiestudie R17); in einer anderen Studie (Therapiestudie R19) wird die Wirkung von Deflazacort bei Dysferlinopathien geprüft; detaillierte Informationen sind auch auf der Homepage des MD-NET zu finden.
Die Therapie mit Nahrungsergänzungsmitteln (z.B. Kreatinmonohydrat) und ?-2-Sympathomimetika kann im Einzelfall sinnvoll sein, Studien bestätigten eine geringe, aber signifikante Verbesserung der Kraft bei Patienten mit verschiedenen Muskeldystrophien (Duchenne, Becker, LGMD, FSHD).
Im Rahmen eines internationalen Workshops des European Neuromuscular Center (ENMC) wurden vor kurzem Leitlinien zur Behandlung einer kardialen Beteiligung bei verschiedenen Muskeldystrophien festgelegt. Bei den Dystrophinopathien (DMD/BMD) ist die dilatative Kardiomyopathie häufig. Alle Patienten sollten daher zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, Patienten mit DMD ausserdem bis zum Alter von 10 Jahren alle 24 Monate, ab dem Alter von 10 Jahren alle 12 Monate ein EKG und ein UKG erhalten. Bei Patienten mit BMD genügt ein Screening auf Kardiomyopathie alle 2 Jahre. Sobald sich Abnormitäten zeigen, sollten die Patienten mit ACE-Hemmern und zusätzlich ggf. mit Beta-Blockern behandelt werden. Bei DMD-Patienten kann durch prophylaktische Behandlung mit dem ACE-Hemmer Perindopril die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion verzögert werden.
Die Duchenne-MD ist die häufigste tödliche X-chromosomale Krankheit des Menschen (1 von 3.500 männlichen Geburten) und gilt daher für die Entwicklung einer molekularen Therapie der hereditären Muskeldystrophien als Prototyp. Bei der DMD fehlt aufgrund verschiedener Defekte des Dystrophin-Gens (z.B. 60% Deletionen) das gleichnamige Protein in Herz- und Skelettmuskelzellen. Anhand von Tiermodellen werden aktuell die extrasynaptische Hochregulierung von Utrophin durch Medikamente oder chemische Substanzen, die vektorvermittelte Gentherapie zur Einschleusung von funktionaler Dystrophin-, Mini-Dystrophin- oder Utrophin-cDNA in in dystrophische Muskelzellen, die oligonukleotid-basierte Gentherapie zur genomischen Korrektur von Punktmutationen bzw. zum Exon-Skipping und die Stammzelltransplantation untersucht. Die Hochregulation von mini-agrin konnte die Struktur und Funktion von Merosin bei Merosin-defizienten Mäusen verbessern. Der LARGE-Wildtyp stimuliert die Produktion von glykolysiertem ?-Dystroglykan, bei der MDC1D fehlt dieser Effekt. Es konnte gezeigt werden, dass LARGE2 die Reduktion bzw. das Fehlen von LARGE1, POMT1 und POMGnT1 kompensieren kann. Inwieweit diese Vorgänge mögliche Reparaturmechanismen darstellen können, bleibt derzeit offen, klinische Studien zu diesen Therapieformen müssen noch durchgeführt werden.
Die Forschungsprojekte des Instituts zu Muskeldystrophien umfassen Genotyp-/Phänotyp Korrelationen bei verschiedenen MD-Subtypen, insbesondere bei Gliedergürteldystrophien (LGMD), klinische Studien bei verschiedenen Muskeldystrophieformen sowie molekulare Therapien (siehe den Bereich Forschung).
Im Rahmen des EU-Projekts TREAT-NMD werden weltweit Patientenregister eingerichtet, um die Planung und Durchführung von multizentrischen klinischen Studien zu erleichtern. Das Register für deutsche und österreichische Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne, Becker oder Spinale Muskelatrophie befindet sich am Friedrich-Baur-Institut. Die Registrierung erfolgt online unter www.dmd-register.de bzw www.sma-register.de.
