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Primäre metabolische Myopathien sind Erkrankungen der Muskulatur, die auf genetisch bedingte Störungen des anaeroben oder aeroben Energiestoffwechsels beruhen. Gemeinsame Symptome metabolischer Myopathien sind belastungsinduzierbare Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelschwund und Kreatinkinaseerhöhungen in unterschiedlicher Ausprägung.
Zu metabolischen Myopathien gehören:
Glykogenspeichererkrankungen sind seltene rezessiv erbliche Stoffwechseldefekte und kommen mit einer Inzidenz von 1:20.000-25.000 Geburten in Europa vor. Für die Muskulatur ist die Glykogenspeichererkrankung Typ 2 (GSD2 – Morbus Pompe) die häufigste Muskelglykogenspeichererkrankungen und macht etwa 15% aller bisher 11 bekannten Muskelglykogenspeichererkrankungen mit einer Inzidenz von 1:40000 Geburten aus. Zusätzlich relevant in Europa sind die GSD5 (McArdle-Myopathie mit Myophosphorylase-Mangel, die GSD3 (Cori-Forbes), GSD7 (Tarui) und die GSD4 (Anderson).
Die Glykogenspeichererkrankung Typ 2 beruht auf einer verminderten Aktivität oder dem kompletten Fehlen des lysosomalen Enzyms saure Maltase (?-1,4-Glucosidase), welches Glucose aus Maltose, Oligosacchariden und Glykogen innerhalb zellulärer Vakuolen freisetzt. Die ?-1,4- und ?-1,6-Bindungen von Maltose, Oligosacchariden und Glykogen werden von der sauren Maltase optimal bei pH 4-5 hydrolysiert. Aufgrund der Enzymaktivitäsminderung bzw. des Mangels der sauren Maltase resultiert eine überwiegend intralysosomale Glykogenspeicherung in Skelettmuskel, Herz, Leber, zentralen und peripherem Nervensystem. Die Einzelheiten der pathophysiologischen Kaskade des Enzymdefekts sind weiterhin nicht bekannt. Naturgemäß ist in vakuolisierten Muskelfasern der kontraktile Apparat nicht mehr intakt, so dass keine Kraft mehr entwickelt werden kann.
Ursächlich beruht der Enzymdefekt auf einem autosomal rezessiven Erbgang mit Mutationen im GAA-Gen („Acid-?-Glucosidase Gene“) auf dem distalen Ende des Chromosom 17q23. Unterschiedliche Mutationen (Insertion und Deletionen) führen zu Missense- und Nonsense-Mutationen im GAA-Gen. Die eindeutig häufigste Mutation ist die -13 T>G IVS1 Spleißmutation in Intron 1, so dass sich diese zum genetisches Screening eignet. Inzwischen sind mehr als 120 Mutationen in nahezu allen 20 Exonen des GAA-Gens bekannt. Eine pränatale Diagnostik kann mit Hilfe einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden
Abhängig von Manifestationsalter sind 3 Formen abzugrenzen:
Diese schwerste Form einer GSD II manifestiert sich innerhalb der ersten 2 Lebensmonate und führt in der Regel im 1. Lebensjahr zum Tod. Die Säuglinge zeigen eine ausgeprägte rasch progrediente muskuläre Hypotonie und motorischen Retardierung (sog. „floppy infants“) mit Saug- und Trinkschwäche sowie Makroglossie. Es entwickelt sich respiratorische Insuffizienz durch eine diaphragmale Schwäche begleitet von einer progredienten hypertrophischen Kardiomegalie mit Herzrhythmusstörungen und seltener zusätzlicher Hepatopathie. Laborchemisch sind Transaminasenerhöhungen inklusive LDH und CK typisch. Die LDH-Werte sind meist höher als die CK-Werte.
Die Enzymrestaktivität der sauren Maltase liegt in der Regel unter 1%.
Der infantil-juvenile Type kann sich zu jedem Zeitpunkt der Kindheit und der Adoleszenz manifestieren. Nahezu alle infantil-juvenilen Pompe-Kinder, die sich nach dem 2. Lebensjahr manifestieren haben keine Kardiomyopathie und eine nur langsam progrediente proximal und axial betonte Myopathie des Beckengürtels. Die motorische Entwicklung ist deutlich verzögert. Im Verlauf wird insbesondere die Zwerchfellschwäche mit respiratorischer Insuffizienz und nächtlichen Episoden von Hypoventilation und Schlafapnoe evident.
Die Enzymrestaktivität der sauren Maltase liegt in der Regel zwischen 1 und 10%.
Die Spätmanifestationsform der Erkrankung umfasst alle milderen, sehr variablen Verlaufstypen, die sich als langsam progrediente proximaler Myopathie mit zum Teil ausgeprägter Schwäche der axialen Rückenmuskulatur darstellt. Haupttodesursache ist die respiratorische Insuffizienz. In der Regel geben Patienten ihre ersten Beschwerden um das dreißigste Lebensjahr an. Schnelles Rennen und Treppensteigen, sowie aus dem Stuhlaufstehen ohne Armhilfe sind häufig die ersten Symptome. Zusätzlich sind initial rasche Ermüdbarkeit der Muskulatur und Muskelkrämpfe relativ häufig. Die Diagnosestellung erfolgt zumeist zwischen dem 1. und 6. Jahr der Erkrankung. Im Verlauf stehen die progrediente Gangstörung durch Atrophie der Rücken- und Beckenmuskulatur mit teilweise Rollstuhlpflichtigkeit und die pulmonale Insuffizienz ganz im Vordergrund.
Die Enzymrestaktivität der sauren Maltase liegt in der Regel zwischen 2 und 30%.
Die Diagnostik umfasst Labor, Elektrophysiologie, Muskel-MR, Muskelbiopsie mit Pathobiochemie und ggf. Elektronenmikroskopie, sowie eine kardiopulmonale Abklärung je nach Erkrankungsalter. Ein Muskel-MR kann besonders bei Erwachsenen zur Auswahl des geeigneten Biopsieort hilfreich sei, da die klassischen Biopsie-Muskel (Biceps brachii, Vastus lateralis und Unterschenkelmuskel) oft nur gering betroffen sind. Die Muskelbiopsie mit Enzymhistochemie, Elektronenmikroskopie und Pathobiochemie ist heute weiterhin als Standarddiagnostik notwendig. Eine gezielte Gen-Mutationsanalyse erfolgt dann im nächsten Schritt zur endgültigen Sicherung der Diagnose.
Allgemein wird eine proteinreiche und kohlenhydratarme Ernährung empfohlen. Da schnell Erschöpfung eintritt, wenn das Muskelglykogen nicht als Energiequelle genutzt werden kann, sind kleine additive Gaben von Glukose oder Fruktose als Energiequelle möglicherweise hilfreich. Ausdauertraining ist sinnvoll, da sich hierbei der Muskel früher an Blutzucker und Fettsäuren als Energielieferant adaptiert. Die kardiologischen Maßnahmen und ebenso die therapeutischen Optionen bei Ateminsuffizienz entsprechen denen bei anderen neuromuskulären Erkrankungen. Auch bei der GSD II wird die nicht-invasive Langzeitheimbeatmung mit Erfolg eingesetzt. Krankengymnastik und eine am Symptom orientierte Behandlung mit dem Ziel die Beeinträchtigung zu mildern ist aber möglich.
Nach positiven klinischen Studien wurde im April 2006 das Präparat Myozyme, das das rekombinante humane Enzym enthält (in einer Dosis vom 20mg/KG alle 14 Tage) infundierbar, für Patienten mit einer Glykogenspeichererkrankung Typ 2 von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen. Somit steht für den Morbus Pompe eine spezifische Therapieoption zur Verfügung. Eine sog. Gentherapie metabolischer Erkrankungen ist bisher nicht möglich.
Störungen des Fettsäurestoffwechsels und der Fettsäure-?-Oxidation führen zu intrazellulärer Speicherung von Triglyceriden. Klinisch imponieren belastungsabhängige episodische Muskelschmerzen, Krämpfe und ausgeprägte Muskelschwäche nach muskulärer Langzeitbelastung und Fasten. Später kann eine Rhadbomyolyse und Myoglobinurie einsetzen. Bei chronisch-progredienten Verlaufen steht eine proximale Myopathie ohne signifikante Atrophie im Vordergrund. Eine kardiale Beteiligung ist selten möglich. Die wichtigste Form stellt der sog. primäre Carnitly-Palmityl-Transferase-II-Mangel (CPT2) dar.
Die Diagnostik umfassend Labor, Elektrophysiologie, Muskel-MR, Muskelbiopsie mit Pathobiochemie (Tandemmassenspektrometrie aus dem Serum) und ggf. Elektronenmikroskopie, sowie eine kardiopulmonale Abklärung je nach Erkrankungsalter. Ein Muskel-MR kann besonders bei Erwachsenen zur Auswahl des geeigneten Biopsieort hilfreich sei. Eine gezielte Gen-Mutationsanalyse erfolgt dann im nächsten Schritt zur endgültigen Sicherung der Diagnose.
Symptomatische Therapie: Vermeidung längere Nahrungskarenz. Spezialdiäten mit hohem Kohlehydratanteil (70%) und geringem Fettanteil (20%) versuchen. L-Carnitin Substitution bei primärem Carnitin-Mangel, ggf. Riboflavin.
Autosomal-rezessiv vererbte Störung, die in ca. 2% der Normalbevölkerung gefunden wird und oft klinisch nicht relevant ist. Klinisch imponieren belastungsinduzierte Myalgien, Muskelcrampi und vorzeitige Erschöpfbarkeit.
Die Diagnostik umfasst Labor, Elektrophysiologie, Gen-Mutationsanalyse und ggf. Muskelbiopsie mit Pathobiochemie (MAD-Enzymaktivitätsbestimmung).
Symptomatische Therapie: Ein Therapieversuch mit oraler Ribose kann bei starken Myalgien versucht werden.
Die Forschungsprojekte des Instituts zu metabolischen Myopathien umfassen erweiterter Phänotyp-Korrelationen, sowie klinische Studien zur symptomatischen Therapie und molekulare Grundlage und neue Therapieoptionen wie Enzymersatztherapie insbesondere bei Morbus Pompe (siehe den Bereich Forschung).
