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Die Erstbeschreibungen der klassischen Myotonen Dystrophie (Typ 1) 1909 gehen in Deutschland auf Steinert und in den USA auf Batten und Gibb zurück (DM1, OMIM 160900 und 602668). 1912 entdeckte Curschmann die familiäre Häufung der Katarakte, so dass er 1936 den Begriff der Multisystem-Erkrankung einführte. Diese klassische Form stellt die häufigste Muskelerkrankung des Erwachsenenalters dar. In Ergänzung zur Muskeldystrophie und Myotonie werden häufig zusätzliche Symptome wie Herzrhythmusstörungen, posteriore subkapsuläre Katarakte und endokrine Störungen (u.a. Diabetes mellitus) gefunden. Viele detaillierte klinische Beschreibungen zeigen, dass für die DM1 eine variable Penetranz, eine Antizipation (früherer Beginn und schwererer Verlauf in der Folge-Generation) und ein bei maternaler Transmission erhöhtes Risiko für eine schwere kongenitale Form nachweisbar war und diese Aspekte nicht den einfachen Mendelschen Regeln unterliegen. 1992 konnte die genetische Ursache der DM1 identifiziert werden. Es wurde ein abnorm expandiertes CTG Triplettrepeat im 3'-UTR (untranslated region) des Dystrophia myotonica Proteinkinase-Gens (DMPK) auf Chromosom 19 gefunden. Normalerweise sind bei Gesunden bis 37 CTG Kopien vorhanden, bei DM1 Patienten zwischen 50 und 4000 CTG Kopien. Die Länge der CTG-Repeat-Expansion korreliert mit dem Beginn und der Schwere der klinischen Manifestation. 1994 wurde primär in Deutschland durch Ricker, und parallel in den USA durch Thornton, eine zweite multisystemische myotone Dystrophie beschrieben. Bei diesen Familien stand eine proximal betonte Schwäche zum Beispiel beim Treppensteigen oder aus dem Stuhl-Hochkommen im Vordergrund, so dass Ricker das Akronym PROMM (Proximale Myotone Myopathie) wählte. Laura Ranum lokalisierte 1998 das Krankheits-Gen auf Chromosom 3q. 2001 gelang dann die Identifikation eines abnorm expandierten Tetranukleotid CCTG repeat im Intron 1 des Zinkfinger-9 Gens (ZNF-9) auf Chromosom 3q bei deutschen und amerikanischen PROMM Familien. Inzwischen sind alle unter PROMM oder mit anderen Akronymen beschriebene Familien weltweit als Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2, OMIM 116955) genetisch klassifiziert. Bei Gesunden liegen bis 27 CCTG Kopien vor und bei DM2 Patienten zwischen 75 und mehr als 11.000 CCTG Kopien. Bei der DM2 konnte keine eindeutige Antizipation oder Korrelation der CCTG-Repeat-Expansions-Länge zur Schwere der Manifestation nachgewiesen werden. Darüber hinaus ist eine kongenitale Form der DM2 bisher nicht beschrieben.
Trotz zumindest zweier verschiedener Genloci der myotonen Dystrophien scheint pathogenetisch ein gemeinsamer Mechanismus vorzuliegen: die abnormen repeat Expansionen, transkribiert in die prä-mRNA, akkumulieren in sog. ribonukleären Foci oder Inklusionen im Zellkern und Zytoplasma. Die langen CUG oder CCUG repeat Stränge können Sekundärstrukturen bilden (z.B. sog. Haarnadelformationen) und Proteine des Zellkernes binden oder beeinflussen. Wahrscheinlich wird dadurch besonders der Spleißapparat und Wechselwirkungen von Transkriptionsfaktoren mit spezifischen DNA-Bindungsstellen gestört (Folge: sog. aberrantes Spleißen).
Alternatives Spleißen kommt bei 40-60% der Gene des humanen Genoms vor. Pre-mRNAs können in multiple Proteinisoformen mit unterschiedlichen Funktionen und/oder gewebsspezifischer und entwicklungsspezifischer Expression übersetzt werden. Alternatives Spleißen stellt einen zusätzlich regulatorischen Mechanismus dar, durch den gewebespezifische und entwicklungszeit-spezifische Isoformen von Proteinen in Zellen exprimiert werden können. Somit führt alternatives Spleißen zu einer weiteren Dimension der Komplexität auf Proteinebene ohne die Anzahl der kodierenden Gene in komplexen Organismen zu erhöhen. Eine Depletion und Redistribution von Chromatin- assoziierten Transkriptionsfaktoren (z.B. Sp-Familie; STAT1+3, RAR?), RNA-Bindungsproteinen wie Muscleblind like Protein, CELF Proteine oder CUG und CCUG-Bindungsproteinen, die das alternative splicing auf bisher nicht genau bekannte Weise regulieren, binden an Sequenz-spezifische Abschnitte der pre-mRNA um ein alternatives Exon ein- oder auszuschleusen (Inklusion - Exklusion) und akkumulieren in sog. ribonuklearen Foci im Zellkern und Zytoplasma (Abbildung 1). MBNL1 und CELF Proteine scheinen antagonistische RNA-Regulatoren zu sein. Fehlgesteuertes alternatives Spleißen führt zu organspezifischen Auswirkungen, deren molekulare Grundlagen partiell für einige multisystemischen Symptome der DMs verstanden sind.
Abbildung aus: Schara, Schoser; Semi Pediat Neurol 13:71-79; 2006
Aktuelle Modellvorstellung zum gain-of-function RNA-Pathogenese Mechanismus bei den myotonen Dystrophien in Skelettmuskel, Auge, Gehirn, Herz und Endokrinum. Transkripte mit expandierter CUG oder CCUG repeat akkumulieren in Haarnadelform in ribonucleären Foci im Zellkern. An bestimmte Sequenzabschnitte der haarnadelförmigen repeats binden CUG-/CCUG-Bindungsprotein und Muscleblind-like-Protein. Es folgt auf noch unbekannte Weise eine Überexpression bzw. Verlust dieser Proteine, so dass diese aberrantes splicing mit konsekutiver Zellfunktionsstörung ermöglichen.
Im Vordergrund der eigenen Forschung steht die Weitentwicklung der Phänotypbeschreibung (assoziierte Symptome, Epidemiologie), die klinische Forschung für Versorgung und Beratung der Betroffenen und die molekulare Pathogenese der DM2.
Hierzu sind eine Vielzahl von nationalen und internationalen Kooperationen in den letzten Jahren etabliert worden:
In unserer deutschen DM2-Arbeitsgruppe (mit Dr. Kress, Würzburg, PD Dr. Schneider-Gold, Göttingen, Dr. Kornblum, Bonn) beschäftigt wir uns u.a. als klinische Forschergruppe mit Fragen der Epidemiologie, der Auswirkung von Schwangerschaft und Geburt, der Narkosesicherheit und Bildgebenden Verfahren.
In Kooperation mit Professor Ranum, Minnesota, USA werden Untersuchungen zur mRNA ZNF9 Expression durchgeführt. (MDA-grant, Co-Investigator)
In Kooperation mit Professor Junghans, Boston, USA werden Untersuchungen zu Transkriptionsfaktoren bei DM2 durchgeführt (MDA-grant, Co-Investigator)
In Kooperation mit Professor Timchenko, Houston, USA werden Untersuchungen zur Charakterisierung von CCUG und CUG-Bindungsproteinen durchgeführt (MDA-grant, Co-Investigator).
In Kooperation mit Professor Krahe, Houston, USA werden Micro-Array-Studien zur Gen und Protein-Expression durchgeführt. (MDA-grant, Co-Investigator)
