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Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM) ist die häufigste entzündliche Muskelerkrankung bei Patienten über 50 Jahren. Die sIBM ist langsam chronisch-progredient und führt zu distaler sowie proximaler Muskelschwäche. Histopathologisch finden sich charakteristische zytoplasmatische Einschlusskörper im Skelettmuskel, sog. „rimmend vacuoles“. Die Diagnose wird durch den elektronenmikroskopischen Nachweis von tubulofilamentösen Einschlüssen im Zellkern oder im Zytoplasma bestätigt. In seltenen Fällen liegt der Erkrankung ein erbliche Ursache zugrunde. Bei der HIBM (hereditäre IBM, OMIM 603824) finden sich Mutationen im GNE-Gen (Eisenberg et al., 2000), bei der IBMPFD (IBM assoziiert mit M. Paget und frontotemporaler Demenz, OMIM 167320) wurden Mutationen im VCP-Gen beschrieben (Watts et al., 2004).
Die Analyse der subzellulären Lokalisation und der funktionellen Enzymbiochemie von GNE und VCP im Patientenmuskel soll dabei helfen, nicht nur die Vorgänge zu verstehen, die zur hereditären IBM führen, sondern auch diese neuen Erkenntnisse auf die Pathogenese der sporadischen IBM zu übertragen. Das Ansprechen auf eine immunsuppressive oder immunmodulatorische Therapie ist bei IBM-Patienten sehr heterogen. Unsere Ergebnisse sollen ein detaillierteres Verständnis der molekularen Pathogenese fördern, um neue, verbesserte Therapiestrategien zu entwickeln.
Die Pathogenese der sIBM ist bislang ungeklärt, eine Autoimmunkomponente wird jedoch angenommen. Hierfür sprechen die peri- und endomysiale Entzündung sowie der Nachweis cytotoxischer CD8-positiver T-Zellen, die in nicht-nekrotische Muskelfasern invadieren. Eine Assoziation mit dem HLA-Genotyp ist in verschiedenen Untersuchungen belegt worden. Durch eine immunsuppressive Standardtherapie kann nur selten ein positiver therapeutischer Effekt erreicht werden. Es ist daher anzunehmen, dass bei der IBM weitere, bislang unbekannte Prozesse zum Untergang von Muskelgewebe führen. Die molekularen Pathomechanismen bei der IBM werden am Modell erblicher Formen der Erkrankung schrittweise an Patienten-Myoblasten und isolierten mutanten Proteinen (GNE und VCP) in vitro analysiert und können wertvolle Erkenntnisse für die Krankheitsentstehung bei der sehr viel häufigeren sporadischen IBM liefern.
Der molekulare Defekt bei HIBM-Patienten wurde von Eisenberg et al. 2000 entdeckt. Es fanden sich bei der HIBM weltweit eine Reihe von Mutationen im GNE-Gen. Bei HIBM kann eine entzündliche Komponente zum Krankheitsprozess beitragen (Krause et. al., 2003). Erst kürzlich wurde von uns erstmalig die feinstrukturelle Lokalisation von GNE in der Zelle und die Regulation des vom GNE-Gen kodierten Enzyms innerhalb des Zellzyklus charakterisiert (Krause et al., 2005). Im Skelettmuskel von IBMPFD-Patienten finden sich neben degenerativen Veränderungen filamentöse VCP- und Ubiquitin-positive cytoplasmatische und nukleäre Proteinaggregate (Hübbers et al., 2006). Eine veränderte Bindungsfähigkeit des mutierten VCP-Proteins an den Kohlehydrat-Anteil von Glycoproteinen, die zur Proteinaggregation beitragen kann, wird diskutiert.
Detaillierte Kenntnisse der grundlegenden Mechanismen, die zum Krankheitsprozess bei IBM beitragen, sollen zur Entwicklung verbesserter, effizienter Therapiestrategien beitragen, um den Untergang von Muskelgewebe und den Kraftverlust bei IBM-Patienten langfristig aufzuhalten und die Lebensqualität und die uneingeschränkte Fähigkeit der Patienten zu allen Aktivitäten des täglichen Lebens sicherzustellen.
Diese Forschung wird unterstützt durch die Friedrich-Baur-Stiftung und die Myositis Association, Washington D.C., USA.
Stephan Hinderlich, Berlin, Deutschland
Thorsten Hoppe, Hamburg, Deutschland
Fred Miller, Bethesda, MD, USA
Lisa Rider, Bethesda, MD, USA
Stella Mitrani-Rosenbaum, Jerusalem, Israel
Rolf Schröder, Köln, Deutschland
Heinz Wiendl, Würzburg, Deutschland
Zohar Argov, Jerusalem, Israel
