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Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM) ist die häufigste entzündliche Muskelerkrankung bei Patienten über 50 Jahren. Die sIBM ist langsam chronisch-progredient und führt zu distaler sowie proximaler Muskelschwäche. Histopathologisch finden sich charakteristische zytoplasmatische Einschlusskörper im Skelettmuskel, sog. „rimmend vacuoles“. Die Diagnose wird durch den elektronenmikroskopischen Nachweis von tubulofilamentösen Einschlüssen im Zellkern oder im Zytoplasma bestätigt. In seltenen Fällen liegt der Erkrankung eine erbliche Ursache zugrunde. Bei der GNE-Myopathie (hereditäre IBM, OMIM 603824) finden sich Mutationen im GNE-Gen (Eisenberg et al., 2000), bei der IBMPFD (IBM assoziiert mit M. Paget und frontotemporaler Demenz, OMIM 167320) wurden Mutationen im VCP-Gen beschrieben (Watts et al., 2004).
Das Ansprechen auf eine immunsuppressive oder immunmodulatorische Therapie ist bei IBM-Patienten sehr heterogen. Die Analyse der vielfältigen Funktionen von GNE und VCP im Patientenmuskel soll dazu beitragen, nicht nur die Vorgänge zu verstehen, die zur hereditären IBM führen, sondern auch dabei helfen diese neuen Erkenntnisse auf die Pathogenese der sporadischen IBM zu übertragen. Unsere Ergebnisse sollen ein detaillierteres Verständnis der molekularen Pathogenese fördern, um neue, verbesserte Therapiestrategien zu entwickeln.
Die Pathogenese der sIBM ist bislang ungeklärt, eine Autoimmunkomponente wird jedoch angenommen. Hierfür sprechen die peri- und endomysiale Entzündung sowie der Nachweis cytotoxischer CD8-positiver T-Zellen, die in nicht-nekrotische Muskelfasern invadieren. Eine Assoziation mit dem HLA-Genotyp ist in verschiedenen Untersuchungen belegt worden. Durch eine immunsuppressive Standardtherapie kann nur selten ein positiver therapeutischer Effekt erreicht werden. Es ist daher anzunehmen, dass bei der IBM weitere, bislang unbekannte Prozesse zum Untergang von Muskelgewebe führen. Die molekularen Pathomechanismen bei der IBM werden am Modell erblicher Formen der Erkrankung schrittweise an Patienten-Myoblasten und isolierten mutanten Proteinen (GNE und VCP) in vitro analysiert und können wertvolle Erkenntnisse für die Krankheitsentstehung bei der sehr viel häufigeren sporadischen IBM liefern.
Der molekulare Defekt bei der GNE-Myopathie, einer erblichen Form der Einschlußkörpermyopathie, wurde von Eisenberg et al. 2000 entdeckt. Es fanden sich weltweit eine Reihe von Mutationen im GNE-Gen. Bei der GNE-Myopathie kann eine entzündliche Komponente zum Krankheitsprozess beitragen (Krause et. al., 2003). Erstmalig wurde von uns die feinstrukturelle Lokalisation von GNE in der Zelle und die Regulation des vom GNE-Gen kodierten Enzyms innerhalb des Zellzyklus charakterisiert (Krause et al., 2005). Im Zellkulturmodell wiesen wir eine Fehlregulation der pAkt-Expression nach (Amsili et al., 2007).
Im Skelettmuskel von IBMPFD-Patienten, die an einer anderen erblichen Form der IBM leiden, fanden sich neben degenerativen Veränderungen filamentöse VCP- und Ubiquitin-positive cytoplasmatische und nukleäre Proteinaggregate (Hübbers et al., 2006). Wir berichteten erstmals über einen zugrunde liegenden molekularen Mechanismus bei der IBMPFD, wo wir einen funktionellen Zusammenhang zwischen dem Myosinfilamentaufbau und dem Ubiquitin-selektiven Chaperon p97/VCP identifiziert haben, das eine Schlüsselrolle in der Differenzierung und beim Erhalt von Muskelfasern spielt (Janiesch et al., 2007). Bei der IBMPFD konnten wir auch verstärkte Autophagie-Aktivität, Defekte in der Zellfusion und eine erhöhte Apoptoserate in primären Patientenmyoblasten zeigen, so daß sich bestätigt, daß p97/VCP diese Basismechanismen regulieren kann (Vesa et al., 2009).
Detaillierte Kenntnisse der grundlegenden Mechanismen, die zum Krankheitsprozess bei IBM beitragen, sollen zur Entwicklung verbesserter, effizienter Therapiestrategien beitragen, um den Untergang von Muskelgewebe und den Kraftverlust bei IBM-Patienten langfristig aufzuhalten und die Lebensqualität und die uneingeschränkte Fähigkeit der Patienten zu allen Aktivitäten des täglichen Lebens sicherzustellen.
Diese Forschung wird unterstützt durch die Friedrich-Baur-Stiftung.
Stephan Hinderlich, Berlin, Deutschland
Thorsten Hoppe, Köln, Deutschland
Fred Miller, Bethesda, MD, USA
Lisa Rider, Bethesda, MD, USA
Stella Mitrani-Rosenbaum, Jerusalem, Israel
Rolf Schröder, Erlangen, Deutschland
Zohar Argov, Jerusalem, Israel
