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Die erste pathogene mitochondriale Punktmutation bei LHON und Deletionen bei mitochondrialen Myopathien wurden 1988 beschrieben. Durch die Einführung verfeinerter biochemischer und molekularbiologischer Methoden in den neunziger Jahren kam es zu einem deutlichen Anstieg in der Identifizierung zugrunde liegender Ursachen in mitochondrialen und – seit kurzem – auch in nukleären Genen. Erst in den letzten 10 Jahren wurden zunehmend nukleäre Krankheitsgene, hauptsächlich in Assoziation mit autosomal-rezessiv vererbten Atmungskettendefekten im Säuglings- und Kleinkindesalter, beschrieben. In Kooperation mit genetischen Instituten führen wir die komplette Diagnostik für mitochondriale Erkrankungen durch. Folgende Forschungsprojekte zum Thema Mitochondriopathien werden derzeit am Friedrich-Baur-Institut durchgeführt:
Das Mitochondriale DNA Depletionssyndrom (MDS) ist eine häufige Ursache von schweren frühkindlichen (Hepato)enzephalomyopathien. 15% der MDS-Fälle werden von Mutationen in fünf nukleären Genen verursacht, die an der Synthese und Erhaltung des mitochondrialen Nukleotidpools beteiligt sind (DGUOK, POLG1, TP, TK2, SUCLA2), was auf eine weitere genetische Heterogenität schließen lässt. Wir haben MDS bei 31 Kindern diagnostiziert, pathogene DGUOK Mutationen wurden bei 7, POLG1 Mutationen bei 14 Fällen gefunden. Bei 7 erwachsenen Patienten mit chronisch progressiver Ophthalmoparese (CPEO) konnten wir ebenfalls pathogene POLG1 Mutationen identifizieren. Mutationen im POLG1-Gen sind mit einem breiten phänotypischen Spektrum assoziert und häufige Ursache von mitochondrialen Krankheisbildern bei Kindern und Erwachsenen.
Bei weiteren Patienten mit bislang unbekanntem Gendefekt soll ein Mutationscreening in weiteren Kandidatengenen durchgeführt werden. Die Ursache der klinischen Symptomatik ist ein Atmungskettendefekt, der durch eine zu geringe Anzahl von mtDNA-Kopien verursacht wird. Die niedrigste mtDNA-Kopienzahl, die noch mit einer normalen Atmungskettenaktivität assoziert ist, soll bestimmt werden, um das Ziel zukünftiger Therapiestudien zu bestimmen. Therapeutische Wege, die den mitochondrialen Nuleotid-Pool beeinflussen, sollen in humanen Myoblastenkulturen von MDS-Patienten durch Supplementation mit dAMP, dGMP und Uridin durchgeführt werden. Als eine weitere Möglichkeit der Therapie soll die Überexpression des synergistischen Enzyms Deoxycytidine Kinase durch virale Gentransferexperimente getestet werden.
Sekundäre, reversible MDS kommen häufig als Nebenwirkung von Tumortherapie und antiviraler Medikation vor. Die Prävention des sekundären MDS soll in vitro durch Supplementationsstudien in humanen Myoblastenkulturen geprüft werden.
Dieses Projekt wird derzeit durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft begutachtet (Antragstellerin: Dr. Horváth).
Vor kurzem konnten wir bei drei Patienten (im Alter von 32, 29 und 7 Jahren) einen primär muskulären CoQ10-Mangel diagnostizieren (Horváth et al. Neurology 2006). Alle drei Patienten zeigten eine proximale Myopathie mit CK-Erhöhung und Laktatazidose. In der histologischen Untersuchung des Muskels wurden neben prominenter Lipidakkumulation Zeichen einer mitochondrialen Myopathie nachgewiesen (RRF). Die biochemische Untersuchung der Atmungskettenenzyme zeigte einen schweren kombinierten Defekt der Komplexe I und III. Einnahme von hochdosiertem CoQ10 erbrachte bei allen Patienten eine deutliche klinische Verbesserung. CoQ10-Mangel ist eine Mitochondriopathie, bei der wirksame Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, daher ist die rechtzeitige Diagnose von hoher klinischer Bedeutung.
Die genetische Grundlage des „myopathischen CoQ10-Mangels“ ist bislang unbekannt. CoQ10-Mangel kann auch andere Krankheitsbilder hervorrufen wie Ataxien oder schwere, frühkindliche Multisystemerkrankungen. Möglicherweise liegen diesen Erkrankungen andere genetische Ursachen zugrunde als der myopathischen Form des CoQ10-Mangels. Dies ist Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten am Friedrich-Baur-Institut.
Im Rahmen der German Mouse Clinic, dem weltweit größten Phänotypisierungszentrum für Mäuse, konnte gezeigt werden, dass die Supplementation von Kreatin bei Wildtyp-Mäusen zu einer Verbesserung von Muskelkraft, Koordination und Gedächtnis führt sowie eine Lebensverlängerung um 9% bewirkt. Zudem zeigten die Kreatin-behandelten Mäuse weniger oxidativen Stress, weniger Lipofuszin-Akkumulation sowie eine Hochregulation von „anti-aging“-Genen im Gehirn. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kreatin nicht nur die bekannten Muskelkraft-fördernden Effekte hat, sondern auch starke neuroprotektive Eigenschaften.
