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Kongenitale Myasthene Syndrome (englisch: congenital myasthenic syndromes, CMS) sind seltene Erkrankungen des Kindes, die nicht auf autoimmunen, sondern auf genetischen Störungen der Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel, der sogenannten neuromuskulären Übertragung beruhen. Der Beginn der Symptomatik von CMS liegt in der Regel in der frühen Kindheit, meist in den ersten beiden Lebensjahren. Verlauf und Schweregrad der Erkrankung sind jedoch sehr unterschiedlich: Die Symptomatik reicht vom schweren „floppy-infant“-Syndrom (schlaffe Bewegungslosigkeit) bei Geburt bis zu einer Minimalsymptomatik mit Ptose (hängende Augenlider) und leichter muskulärer Schwäche. Im Säuglingsalter fallen Trinkschwäche, kraftloses Schreien und generalisierte muskuläre Hypotonie, mit oder ohne Ptose auf. In vielen Fällen kommt es – ausgelöst durch ansonsten harmlose Atemwegsinfekte – zu krisenhaften Verschlechterungen, die zu einer plötzlichen Ateminsuffizienz (Versagen der Atmung) und zum Kindstod führen können. Im Erwachsenenalter steht meist eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur bei Belastung im Vordergrund; dazu kommt häufig eine tageszeitabhängige Ptose mit oder ohne Störungen der externen Augenmuskulatur. Anders als bei der autoimmunologisch ausgelösten Myasthenia gravis lassen sich keine Antikörper gegen AChR (Azetylcholinrezeptor) oder MuSK (Muskel-spezifische Tyrosinkinase) nachweisen und die Patienten sprechen nicht auf eine immunsuppressive Therapie an. Allen Formen der CMS liegt eine gestörte neuromuskuläre Erregungsübertragung zugrunde, die durch hereditäre Defekte im Bereich der neuromuskulären Endplatte bedingt ist. Die verschiedenen CMS-Formen unterscheiden sich in ihrem Vererbungsmuster, dem klinischen Phänotyp und den verschiedenen Mutationen der jeweils veränderten Proteine. Für die verschiedenen CMS-Formen stehen auch unterschiedliche Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.
In Zusammenarbeit mit deutschen und ausländischen neuropädiatrischen Zentren gelang es unserer Arbeitsgruppe, über 400 nicht verwandte CMS-Patienten zu erfassen und klinisch zu charakterisieren. Die CMS-Patienten stammen aus 25 verschiedenen Ländern, vorwiegend aus Europa, jedoch auch aus Kanada, dem Nahen Osten, Indien, Pakistan, Nordafrika oder Australien. Deutschen Ursprungs sind etwa ein Drittel der Patienten. Ziel unserer Arbeitsgruppe ist die Identifizierung und Charakterisierung von genetischen Veränderungen, die zu einer gestörten Erregungsübertragung an der menschlichen neuromuskulären Endplatte und damit zu CMS führen.
Dazu werden Gene, die für verschiedene Proteine an der neuromuskulären Synapse kodieren, durch unsere Arbeitsgruppe bei CMS-Patienten systematisch durch Sequenzierung untersucht. Auf diese Weise lassen sich bei ca. 50% der CMS-Patienten die zugrunde liegenden genetischen Defekte identifizieren. Besonders häufig finden sich Mutationen im Gen kodierend für die ?-Untereinheit des Acetylcholin-Rezeptors (CHRNE) und im Gen (RAPSN) kodierend für das postsynaptische Protein Rapsyn. Darüber hinaus gelang es bei einigen Patienten, Mutationen in den Genen weiterer AChR-Untereinheiten, im synaptisch exprimierten COLQ-Gen sowie im Gen kodierend für die präsynaptische Cholinacetyltransferase (CHAT) nachzuweisen. Hingegen verursachen Mutationen der ?-Untereinheit bereits vor Geburt eine Myasthenie, die sich dann als sogenanntes Escobar-Syndrom (Sonderform der Arthrogrypose) äussert. Vor kurzem war unsere Arbeitsgruppe an der Erstbeschreibung eines neuen CMS-Gens, genannt DOK-7, beteiligt. Klinisch zeigen diese Patienten eine frühe und prominente Schwäche der Stamm-nahen Muskulatur (Gliedergürtelschwäche). Ausgewählte Mutationen werden in funktionellen Studien in Zellkultursystemen auf ihren pathogenetischen Effekt hin untersucht.
Die Größe des Patientenkollektivs ermöglicht es uns außerdem, Daten zu Vorkommen und Häufigkeit einzelner CMS-Mutationen in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen zu gewinnen. Darüber hinaus erbrachte die Analyse von Phänotyp und Genotyp wichtige Informationen zu klinischen Besonderheiten, Therapiemöglichkeiten und Prognose. Aus der Korrelation von Geno- und Phänotypen von CMS-Patienten sollen Daten gewonnen werden, die für den einzelnen CMS-Patienten hinsichtlich Diagnostik, Beratung und Therapie hilfreich sind.
Dieses Forschungsprojekt wurde und wird gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), die Thyssen-Stiftung, sowie die Association Française contre les Myopathies (AFM).
Prof. Dr. Angela Hübner, Dresden
Prof. Dr. David Beeson, Oxford, UK
PD Dr. med. U. Schara, Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Essen
Dr. Agnes Herczegfalvi und Dr. Veronika Karcagi, Budapest, Ungarn
Dr. Vedrana Rasic, Belgrad, Serbien
Prof. Dr. Nina Barisic, Zagreb, Kroatien
Dr. Jaume Colomer, Barcelona, Spanien
Dr. Juan Vilchez, Valencia, Spanien
Dr. Kathrin Hoffmann, Prof. Dr. Christoph Hübner, Berlin
DNA-Proben oder EDTA-Blut von Patienten mit klinischem Verdacht auf CMS können an uns eingesandt werden.
Fragebogen zur Probeneinsendung (Deutsch)
Fragebogen zur Probeneinsendung (Englisch)
