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SysMBo verknüpft Informationen aus metabolischen Profilen, die durch MS/MS Analyse aus Blut und Gewebeproben gewonnen wurden mit genetischer Varianz. Ziel ist die Aufklärung der Genotyp/Umwelt/ Phenotyp-Beziehungen mit Schwer-punkt auf dem Lipidstoffwechsel, um einen relevanten Beitrag zum Verständnis metabolischer Erkrankungen zu leisten.
Diese Gemeinschaftsprojekt wird in der 1 Phase zwischen 2009-2012 durch das BMBF gefördert.
Der systembiologische Ansatz von SysMBo zielt auf eine grundlegende Verbesserung der traditionellen Strategie Pathophenotypen diagnostisch als Krankheiten zu klassifizieren. SysMBo versucht neue Perspektiven, unter Einbeziehung von Genetik und biochemischer Diagnostik in die Frage nach der Ätiologie, Pathogenese und dem Verlauf metabolischer Erkrankungen einzubeziehen. Die Sequenzierung des Humangenoms hat eine ungeahnte Informationsfülle in Bezug auf die Funktion einzelner Gene, ihrer Interaktionen und – als Ergebnis der Untersuchung der genetischen Varianz und ihrer Korrelation mit metabolischen Erkrankungen – die systematische Untersuchung der genetischen Disposition ermöglicht. Genetische Faktoren bestimmen die Disposition, sie sind jedoch selten Ursache für komplexe Erkrankungen: Lifestyle, Alter, Ernährung und andere Umwelteinflüsse sind entscheidende pathogene Faktoren. Funktionelle und genetische Informationen aus epidemiologischen Studien und die Einführung von hochparallelen quantitativen Analysemethoden ermöglichen die Aufklärung der in die Krankheitsgenese involvierten Prozesse. Basierend auf systembiologischen Modellen wird es möglich sein, neue Klassifikationen für eine verbesserte Vorhersage des Krankheitsverlaufs zu finden (z.B. Metabolitenprofile als Biomarker), neue Targets zu identifizieren und alternative Behandlungsmethoden im Sinne einer individualisierten Therapie zu finden („personalized medicine“). Dieser Ansatz erfordert es, die den Krankheitsverlauf bestimmenden individuellen genetischen Faktoren mit den pathogenen Umweltfaktoren zu korrelieren und ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf auf der Ebene der Transkripte, Proteine und Metaboliten, sowie der verfügbaren klinischen Daten im Sinne eines systembiologischen Ansatzes zu integrieren und in qualitativen und quantitativen Modellen darzustellen. Pleiotrope Genfunktionen und funtioneller Cross-Talk erfordern die Untersuchung von Profilen eines möglichst breiten Spektrums von Pathophänotypen.
SysMBo fokussiert seine Arbeit auf humane metabolische Netzwerke, es werden Metaboli-tenprofile im Serum und Gewebeproben untersucht, die einen hoch informativen Readout des Gesundheitszustands eines Individuums erlauben. Als Input zu diesem Netzwerk dienen Variable wie die genetische Variation, Medikation, Lifestyle auf der einen Seite sowie die klinisch relevanten biochemischen und physiologischen Daten auf der anderen. Der Verbund setzt sich aus Arbeitsgruppen von experimentellen Biologen, Bioinformatikern, Mathematikern, Systembiologen, Epidemiologen, und klinischen Forschern zusammen. Die Einzelvorhaben adressieren zentrale Eigenschaften biologischer Systeme; ihre gemeinsame Plattform ist die Untersuchung von metabolischen Profilen und ihre Veränderung durch individuelle genetische Eigenschaften.
Qualitative Modellierung und Datenintegration (Mewes/Stümpflen)
Entwurf und Verifikation graphbasierter Netzwerke zur Beschreibung metabolischer Profile; Integration heterogener regulatorischer und metabolischer Netzwerke; Textmining; semantische Knowledgeanalyse.
Quantitative Modellierung und Simulation (Theis)
Entwurf und Verifikation quantitativer metabolischer Modelle basierend auf Teilgraphen der qualitativen Modelle; Modellierung durch Differentialgleichungen; statistische Parameterschätzung der Flussraten aus beobachteten Metaboliten; Flux Balance Analysis der Modelle und Inferenz von kritischen Knoten
Sensitivitätsanalyse Datenintegration (Stümpflen)
Entwurf und Implementierung eines Integrationssystems mit generischen Schnittstelle für den einheitlichen Zugriff und die Analyse von projektbezogenen Daten. Dabei werden verteilte Informationen sowohl der Projektpartner als auch externer Ressourcen mit einem Bezug zu metabolischen Phänotypen standardisiert und integriert.
Metabolomics (Suhre)
Planung, Durchführung und Koordination der Metabolomicsmessungen; bioinformatische und statistische Analyse der Metabolomicsdaten; Aufbereitung der Metabolomicsdaten für die systembiologische Modellierung; Feedback Model – Experiment
Lipidomics (Schmitz)
Analyse von Lipidspezies Profilen sowie Untersuchung des Lipidmetabolismus mittels stabilen Isotopen in Mausmodelle zusammen mit Frau Neschen. Interpretation der Lipidomics Daten sowie Diskussion von Nachfolgeexperimenten. Durchführung eigener Fettbeladungsexperimente von Patienten mit Lipidstoffwechselerkrankungen und Kontrollen. Bei Blutzellen dieser Versuche werden neben Lipidspezies auch transcriptomische Untersuchungen durchgeführt und für die quantitative Modellierung und Simulation zur Verfügung gestellt (Theis).
Humangenetik (Meitinger)
Expressions-Profile werden in drei Erkrankungsmodellen gemessen und zusammen mit Genotyp- und Metabolomdaten sowie Erkrankungsendpunkten analysiert. Die Integration der Expressionsdaten in quantitative Modelle fokusiert auf Verlaufsdaten am Beispiel monogener Erkankungen sowie auf metabolischen Challenge-Daten in der Normalpopulation.
Populationsgenetik (Illig)
Statistische Analyse von DNA Variation – Metaboliten – Assoziation in KORA Probenpräparation und Laboranalyse der KORA Proben (Genotypisierung und metabolomische Analyse) Aufbereitung der KORA Daten für andere Arbeitspakete im Konsortium
Mitochondriopathien (Prokisch)
In diesem Teilprojekt soll die Physiologie der Mitochondrien in Mitochondriopathiepatienten und Mausmodellen in Kombination mit Expressions- und Metabolitprofilen untersucht werden. Ziel ist es, ein systembiologisches Modell des Energiestoffwechsels zu erstellen.
Tiermodelle (Neschen)
In Mausmodellen für Typ 2 Diabetes sollen phänotypische Datensets erhoben und Bioproben für metabolomische Analysen entnommen werden, sowie zielgerichtet T2D oder Störungen metabolischer Prozesse durch „Challenges“ (Diätintervention, Medikamente, etc.) induziert werden. Die Daten sollen zur Identifizierung neuer Biomarker und Hypothesen für die Typ 2 Diabetesentstehung sowie zur Generierung, Validierung und Verbesserung qualitativer und quantitativer Computermodelle, welche Veränderungen im Krankheitsverlauf vorhersagen, herangezogen werden.
Ernährung (Hauner)
Rekrutierung von Probanden mit ausgewählten Varianten in Genen des Lipidstoffwechsels (homozygote Träger); Belastung mit definierten fettreichen Mahlzeiten und engmaschige Probenasservierung; "Proof-of-Concept"-Interventionsstudien."
Klinische Studien (Schoser/Klopstock)
Klinische Phänotypisierung von Patienten mit Defekten mitochondrialer Atmungskettenenzymen oder des Lipidstoffwechsels, Untersuchung zur Relevanz metabolischem Pre-Profiling, Lipidomics-Analysen bei seltenen und häufigen neuromuskulären Erkrankungen; Erfassung von Risikoprofilen für potentielle Therapieoptionen. Verifikation im humanen Zellkultur-Modell
