Der Morbus Pompe (auch alpha-Glukosidase-Mangel oder glycogen storage disorder type II) ist eine seltene, rezessiv vererbte Erkrankung, die sowohl Kinder (infantile Form) als auch Erwachsene (adulte Form) betreffen kann. Bei Erwachsenen ist in erster Linie die Skelettmuskulatur von der Erkrankung betroffen, die zu fortschreitenden Lähmungen der Extremitäten-, Rumpf- und Atemmuskulatur führt (siehe metabolische Myopathien). Bislang waren nur symptomatische Therapiemaßnahmen wie Krankengymnastik und assistierte Beatmung verfügbar.

Erstmals für eine erbliche Muskelerkrankung steht seit kurzem eine Enzymersatztherapie (EET) zur Verfügung, also eine Behandlung der Ursache der Erkrankung, des Fehlens des Enzyms alpha-Glukosidase im Muskel der Patienten. Das Enzym wird über eine intravenöse Infusion alle 14 Tage verabreicht. Diese Therapie ist in Deutschland seit April 2006 zugelassen, allerdings sehr kostspielig. Durch erfolgreiche Verhandlungen des Klinikums der LMU mit den Krankenkassen kann die EET jetzt allen Patienten mit Morbus Pompe am Friedrich-Baur-Institut unter optimalen Bedingungen angeboten werden.

Ansprechpartner

PD Dr. Benedikt Schoser
Prof. Dr. Wolfgang Müller-Felber

Wissenschaftlicher Hintergrund

Präklinische Studien in alpha-Glukosidase knockout Mäusen mit einem kardialen Phänotyp zeigen die Wirksamkeit des EET-Konzepts beim M. Pompe. Klinische Phase 2-Studien wurden bei infantilen M. Pompe und bei adulten sauren Maltase-Mangel durchgeführt. Eine erste offene Studie mit drei Säuglingen, die das aus Chinesischem Hamster-Ovar-Zellen (CHO-Zellen) gewonnene Enzym zweimal wöchentlich mit 5mg/kg/KG über ein Jahr infundiert bekamen, zeigen eine gute Verträglichkeit. Die Herzgröße normalisierte sich, die Herz- und Muskelfunktion besserte sich. Im Muskel konnte eine Reduktion des Glykogens nachgewiesen werden und die Gesamtüberlebenszeit war eindeutig verlängert (Amalfitano et al. 2001). Das rekombinante humane Enzym kann über Chinesischen Hamster-Ovar-Zelllinien (CHO-Zelllinien) oder aus Milch transgener Kaninchen heute in zunächst ausreichender Menge produziert werden. Eine Phase 2-Multizentrenstudie mit acht infantilen M. Pompe Patienten (Enzymproduktion via CHO-Zellen) und einer wöchentlichen Infusion von 10mg/kg/KG zeigte, dass alle Patienten nach zwei Monaten nicht-neutralisierende Antikörper entwickelten.

Zwei Patienten verstarben an nicht-EET-assoziierten Gründen. Die übrigen sechs Kinder lebten ohne Beatmungsmaschinen und hatten nach sechs Monaten keine ausgeprägte Kardiomyopathie (Kishnani et al. 2002). Eine weitere kleine Phase 2-Studie aus der Essener Kinderklinik mit Behandlung von zwei Säuglingen über 48 Monate mit wöchentlicher Infusion von 40mg/kg/KG transgener Kaninchen-Milch erbrachte ebenfalls keine signifikanten Nebenwirkungen bei einer Verbesserung der linksventrikulären Herzfunktion, der Skelettmuskelfunktion und Muskel-Histologie (Klinge et al. 2005). Insbesondere das rasche Ansprechen der Herzfunktion und Herzgröße auf eine Enzymersatztherapie ist bemerkenswert. Insgesamt scheint die normale Enzymaktivität für den Herzmuskel deutlich unter der notwenigen Enzymaktivität des Skelettmuskels zu liegen. Zusätzlich scheint der wichtige Mannose-6-Phosphat-Rezeptor, über den die Aufnahme des Enzyms in den Muskel erfolgt, im Herzmuskel in höherer Anzahl als im Skelettmuskel vorhanden zu sein. Für die infantile Form scheint ein sehr früher Beginn (< 3 Monate) der EET sich positiv auf den späteren klinischen Verlauf auszuwirken (Van den Hout et al. 2001; Klinge et al. 2005). Interessant aber in diesem Zusammenhang ist, dass die EET im Skelettmuskel wohl die Glykogenablagerungen reduziert, aber die Vakuolisierung und naturgemäß den kontraktilen Apparat nicht wieder herstellen kann. Zusätzlich hält die EET nicht die Fortsetzung des pathogenetischen Prozesses auf. So wurden in einer Muskel-Satellitenzelle unter EET lysosomale Glykogendepots nachgewiesen (Winkel et al. 2003). Zusätzlich schient es noch muskelfaserspezifische lysosomale Transport- und Endozytosevarianten zu geben, so dass die EET die Typ-2 Skelettmuskelfasern viel ineffektiver von Glykogenspeicherung befreit (Raben et al. 2005). Somit tragen die geschwollenen Glykogenbeladenen Lysosomen in der Muskulatur einerseits sicher zur Schädigung des kontraktilen Apparates bei und reduzierten daher indirekt und direkt die Kraftentwicklung des Muskels.

Die bis dato vorliegenden wenigen Phase 2-Studien zur adulten Form sind noch schwierig zu bewerten, da z.B. die Überlebenszeit und die kardiale Pathologie nicht als Zielkriterien hilfreich sind. Bei adulten Patienten konnte bisher eine Besserung der Muskelkraft und -funktion, Stabilisierung der Lungenfunktion und Besserung der Kreatinkinase- und Transaminasenwerte nachgewiesen werden. Insbesondere scheint auch hier gültig zu sein, dass je jünger der Patient zum Beginn der EET ist, desto effektiver die EET (Winkel et al. 2004). Langzeitdaten bei Erwachsenen sind bisher nicht publiziert. Seit 2005 läuft in Amerika und zwei europäischen Staaten (Holland und Frankreich) eine weitere Phase 2-Studie bei der adulten Form, deren Datenauswertung 2007 vorliegen wird.